淄博萬(wàn)杰質(zhì)子|質(zhì)子治療兒童腦腫瘤可降低腦干損傷風(fēng)險(xiǎn)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤是兒童常見的腫瘤，約占所有兒童腫瘤的26%，放射治療(RT)是兒童CNS腫瘤的重要治療手段。RT后腦干毒性損傷是一種罕見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，根據(jù)圣裘德兒童研究醫(yī)院對(duì)不同兒童人群研究系列的調(diào)查，光子放療后患者腦干壞死的5年發(fā)病率為3.7%(2.2%-8.6%)。導(dǎo)致腦干損傷的因素包括放療的劑量、照射體積和放療技術(shù)、患者年齡、幕下腫瘤位置、手術(shù)切除范圍、高劑量化療以及干細(xì)胞移植等。髓母細(xì)胞瘤、室管膜瘤、低級(jí)別膠質(zhì)瘤、非典型畸胎樣橫紋肌樣瘤(ATRT)等是經(jīng)常發(fā)生在后顱窩的腫瘤，鑒于其解剖位置靠近腦干，這些腫瘤的放射治療對(duì)于臨床專家來(lái)說(shuō)是很大的挑戰(zhàn)。那么，類似的患者進(jìn)行治療時(shí)，在相同劑量的條件下，質(zhì)子治療(PBT)會(huì)比光子放療導(dǎo)致更高的腦干毒性嗎?近日，美國(guó)Upadhyay等對(duì)兒童腦腫瘤患者PBT后腦干損傷的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了深入的研究和探討，研究結(jié)果發(fā)表在Neuro- Oncology上。

材料和方法

研究對(duì)象為2007-2019年間在MD Anderson質(zhì)子治療中心接受治療的468名21歲以下腦腫瘤患者，幕上腫瘤和彌漫性內(nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤(DIPG)患者被排除在外�；颊逺T的中位年齡為6.3歲(0.2-18.6歲)，整個(gè)隊(duì)列的中位隨訪時(shí)間為40個(gè)月(1-152個(gè)月)。

癥狀性腦干損傷(SBI)被定義為任何新發(fā)或進(jìn)行性顱神經(jīng)病變(V-VII或IX-XII)、延髓無(wú)力、共濟(jì)失調(diào)、肌萎縮和/或運(yùn)動(dòng)無(wú)力，并伴有腦干內(nèi)相應(yīng)的放射學(xué)異常，且沒有任何疾病進(jìn)展的證據(jù)。

結(jié)果

患者5年無(wú)進(jìn)展生存(PFS)率和5年總生存(OS)率分別為67.2%和79.6%。15例患者出現(xiàn)SBI，粗發(fā)病率為3.2%。RT后SBI的中位時(shí)間為4個(gè)月(1-6個(gè)月)。在7例、5例、1例和2例患者中分別觀察到2級(jí)、3級(jí)、4級(jí)和5級(jí)腦干損傷，3級(jí)或更高級(jí)SBI的發(fā)生率為1.7%。髓母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤和非典型畸胎樣橫紋肌樣瘤(ATRT)中發(fā)生SBI的患者比例分別為1%、2.6%、5.8%和11.6%。11例原發(fā)性DIPG腦干膠質(zhì)瘤中，沒有發(fā)生SBI，3例發(fā)生ARC(Asymptomaticradiographic changes，無(wú)癥狀影像學(xué)改變)。 SBI最常見的癥狀是共濟(jì)失調(diào)、口齒不清、第六腦神經(jīng)麻痹和延髓麻痹。

所有SBI患者需要類固醇治療1-5個(gè)月，更高級(jí)別損傷患者接受了貝伐單抗(n=7)和/或高壓氧治療(n=2)。最后一次隨訪時(shí)，15名患者中有12名患者的癥狀已經(jīng)緩解，平均緩解時(shí)間為診斷后12周(6-20周)。2名患者死于與SBI相關(guān)的呼吸道并發(fā)癥，這2名患者均<3歲，患有幕下腫瘤。51名患者(10.9%)在腦干內(nèi)出現(xiàn)ARC，最常見的表現(xiàn)是T2flair增加、局灶性增強(qiáng)和腦軟化。多數(shù)ARC是短暫的，并隨著時(shí)間的推移而消失，不需要使用類固醇或任何其他干預(yù)措施。

在單變量分析中，研究者發(fā)現(xiàn)年齡≤3歲、女性、ATRT組織學(xué)、RT前大劑量化療和干細(xì)胞治療以及非CSI(全腦全脊髓照射)放療與較高的SBI風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

值得注意的是，2014年起，MDAnderson質(zhì)子治療中心開始使用嚴(yán)格的腦干劑量限制(Dmax≤57 Gy，Dmean≤52.4 Gy , V54≤10%)。與2014年之前相比，2014年之后接受治療的患者的V52-V60顯著降低，SBI的比例從4.4%(2007-2013，n=275)下降到1.5%(2014-2019，n=293)(P=0.089)。同時(shí)，研究觀察到2014年之前和2014年之后接受質(zhì)子治療的患者的生存率相似。

結(jié)論

質(zhì)子治療是一種先進(jìn)的放射治療方法，展現(xiàn)出對(duì)正常組織優(yōu)越的保護(hù)功能，質(zhì)子治療的出現(xiàn)改變了兒童腦腫瘤的治療格局。越來(lái)越多的證據(jù)表明，質(zhì)子治療對(duì)患者的晚期副作用如神經(jīng)認(rèn)知功能下降、內(nèi)分泌異常、繼發(fā)性惡性腫瘤等方面較小，可以改善患者的生活質(zhì)量。與此同時(shí)，與質(zhì)子治療相關(guān)的生物學(xué)差異和質(zhì)子束遠(yuǎn)端邊緣的范圍不確定性成為臨床腫瘤專家關(guān)注的問(wèn)題。

這是迄今為止評(píng)估PBT治療兒童腦腫瘤患者后SBI風(fēng)險(xiǎn)的最大研究隊(duì)列，研究結(jié)果表明，與光子放療相比，兒童腦腫瘤患者PBT后發(fā)生SBI的風(fēng)險(xiǎn)較低(3.2%)，≥3級(jí)毒性的發(fā)生率僅為1.7%，且大部分是短暫的，80%的患者癥狀最終可以得到緩解。采用嚴(yán)格的腦干劑量限制后，風(fēng)險(xiǎn)則進(jìn)一步降低(1.5%)。對(duì)于年齡≤3歲的患者，減輕腦干毒性的其他可行方法是減少處方劑量、減少腦干附近的臨床靶體積(CTV)邊緣，并盡可能延遲放療時(shí)間�？紤]到與質(zhì)子治療相關(guān)的線性能量傳遞(LET)變異性和生物學(xué)差異，特別是隨著調(diào)強(qiáng)質(zhì)子治療技術(shù)(IMPT)越來(lái)越多的臨床應(yīng)用，未來(lái)有必要對(duì)質(zhì)子治療中腦干限制劑量進(jìn)行更進(jìn)一步的研究與討論。

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3.1、專家組對(duì)患者進(jìn)行線下會(huì)診，符合減免救助標(biāo)準(zhǔn)的人員經(jīng)專家組會(huì)診同意后辦理入院手續(xù)。

3.2、患者住院期間，醫(yī)院按照相關(guān)規(guī)定提供合理、規(guī)范的診療服務(wù)。

3.3、減免費(fèi)用為質(zhì)子治療費(fèi)。

3.4、每月為符合救助標(biāo)準(zhǔn)的1-3名兒童腫瘤患者提供免費(fèi)質(zhì)子治療（篩選條件以提交報(bào)名成功時(shí)間