由于質(zhì)子射束優(yōu)越的物理特性，質(zhì)子放射治療越來(lái)越引起人們的關(guān)注。近年來(lái)，國(guó)外不斷地發(fā)表了質(zhì)子放射治療臨床研究結(jié)果，初步顯示其良好的臨床收益[1-3]，適應(yīng)癥中也包括非小細(xì)胞肺癌。筆者就質(zhì)子放射治療原理、在非小細(xì)胞肺癌中臨床與劑量學(xué)研究結(jié)果、存在問(wèn)題和解決途徑以及未來(lái)展望綜述如下。

目前質(zhì)子射野形成系統(tǒng)主要應(yīng)用主動(dòng)（scannning beam）和被動(dòng)（passive beam）劑量傳送（dose delivery）兩種技術(shù)[4]。本文敘述的主要是當(dāng)前較常用的被動(dòng)劑量傳送技術(shù)。

一、 質(zhì)子治療的原理與發(fā)展歷史

給予腫瘤致死劑量，同時(shí)盡可能地降低周?chē)�正常組織受到的劑量，以減少放射并發(fā)癥一直是放射治療的目標(biāo)。質(zhì)子射束的深度劑量分布曲線在其末端形成博拉格峰（Bragg peak），可以使腫瘤后方正常組織免受照射；通過(guò)使用對(duì)穿野或多野質(zhì)子適形照射技術(shù)可以進(jìn)一步降低腫瘤前方正常組織的受照射劑量[4, 5]（圖1）。與通常使用的X-射線和電子線等外照射技術(shù)相比，質(zhì)子放射治療高精度的劑量分布可以降低腫瘤周?chē)�正常組織受照劑量約50%，因此可以安全地提高腫瘤內(nèi)的照射劑量，特別是當(dāng)腫瘤相鄰或靠近重要的危及器官時(shí)，其優(yōu)點(diǎn)尤為突出。腫瘤受到高劑量照射，應(yīng)該會(huì)受到更有效的殺滅，因此腫瘤的控制率提高了；腫瘤周?chē)�正常組織和危及器官不受或少受照射，就意味著并發(fā)癥不發(fā)生或少發(fā)生，這對(duì)于長(zhǎng)期存活的腫瘤病人，特別是兒童腫瘤病人顯得尤其重要。此外，X-射線和電子線調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT，intensity modulated radiation therapy）技術(shù)也同樣可以應(yīng)用到質(zhì)子放射治療中，通過(guò)調(diào)節(jié)質(zhì)子束的能量和強(qiáng)度（intensity and energy modulated proton radiotherapy）可以使高照射劑量區(qū)與腫瘤形狀適形更好，周?chē)�正常組織受照劑量進(jìn)一步降低。

目前，質(zhì)子擴(kuò)展的博拉格峰的RBE（relative biological effectiveness）平均值取常數(shù)1.1，雖然在峰尾幾毫米的RBE值要高[6]。所以選擇質(zhì)子治療主要是因?yàn)橘|(zhì)子射束的物理學(xué)特性。

質(zhì)子放射治療應(yīng)用于臨床已經(jīng)有50多年的歷史了，蔡偉明等[7] 于2006年詳細(xì)地綜述了質(zhì)子放射治療的歷史和發(fā)展現(xiàn)狀。自2004年12月淄博萬(wàn)杰質(zhì)子治療中心開(kāi)始運(yùn)行后，國(guó)內(nèi)數(shù)家醫(yī)院正在準(zhǔn)備引進(jìn)質(zhì)子或重離子治療；國(guó)外在美國(guó)、日本、韓國(guó)、瑞典等國(guó)家又有新的質(zhì)子加速器投入使用或正在建設(shè)。

二、 非小細(xì)胞肺癌中質(zhì)子治療臨床研究結(jié)果

與其它實(shí)體腫瘤相比，肺癌治療的總體預(yù)后較差。非小細(xì)胞肺癌占肺癌的80%，其中約25%的病人在診斷時(shí)可以采用手術(shù)治療，30-50%為局部晚期，需要綜合治療。根據(jù)目前的臨床數(shù)據(jù)分析，對(duì)于I期（T1-2，N0）手術(shù)仍然是首選治療，放療對(duì)于I、II期根治手術(shù)后病人，有害無(wú)益，化療可以使IB期以上（T1N0M0,T1-2N0M0,T3N0M0）的可手術(shù)早期病人獲益；對(duì)于III期病人則需要綜合治療；特別是對(duì)于不能手術(shù)的病人，最佳的綜合治療手段尚待明確，部分臨床試驗(yàn)顯示同步放化療優(yōu)于序貫放化療，也優(yōu)于加入手術(shù)或新輔助化療的綜合治療方案[8-10]。根據(jù)Martel的研究[1, 11]，推斷出無(wú)瘤生存30個(gè)月病人的生存曲線的參數(shù)為T(mén)CD50=84.5Gy，γ50為1.5。據(jù)此，有些研究報(bào)道了劑量升級(jí)（提高局部照射劑量）的益處：對(duì)于早期或局部晚期病人的腫瘤控制率和生存率均有提高，但是，劑量升級(jí)伴隨的腫瘤周?chē)�危及器官，如肺、食道、心臟和脊髓，的嚴(yán)重副反應(yīng)限制了劑量的提高，特別當(dāng)同步使用化療時(shí)[12, 13]。與光子治療相比，質(zhì)子射束有限的射程可以明顯降低或避免對(duì)側(cè)肺的照射；由于質(zhì)子射束通過(guò)直接電離而不是像光子那樣通過(guò)次級(jí)電子產(chǎn)生電離，所以質(zhì)子射束在低密度的肺組織內(nèi)側(cè)向半影小，因而CTV（Clinical target volume）外射野邊界較光子治療小。Lee等比較了光子3-D CRT和質(zhì)子治療III期非小細(xì)胞肺癌病人劑量分布，13個(gè)病人中有9個(gè)病人在用質(zhì)子治療時(shí)，可以將局部劑量升級(jí)到90Gy[14]，而使用幾種光子治療技術(shù)只能給予較低的處方劑量。Chang等[15]比較了光子3-D CRT和質(zhì)子治療I期和III期非小細(xì)胞肺癌病人劑量分布，也顯示了質(zhì)子治療在升高腫瘤劑量的同時(shí)，顯著的降低了周?chē)�正常組織的照射劑量。

   質(zhì)子治療非小細(xì)胞肺癌的經(jīng)驗(yàn)主要來(lái)自Loma Linda大學(xué)。臨床研究表明混合使用光子治療（45Gy治療原發(fā)灶和淋巴結(jié)區(qū)域預(yù)防）和質(zhì)子治療對(duì)原發(fā)灶再加28.8Gy，到總劑量73.8Gy；沒(méi)有引起嚴(yán)重的副反應(yīng)[16-18]。使用CT隨訪發(fā)現(xiàn)，單純質(zhì)子治療副反應(yīng)發(fā)生率低[17, 19]。Loma Linda大學(xué)近來(lái)報(bào)道二期臨床研究結(jié)果[20]：低分割治療68例I期非小細(xì)胞肺癌病人到51-60Gy/10次，3年局部控制率和無(wú)瘤生存率分別為74%和72%；T1期為87%，T2期為49%；毒性反應(yīng)很少。Shiyama[21]報(bào)道了日本福岡大學(xué)在1983-2000年期間治療的51例病人情況，中位分次劑量為3.0Gy（2-6gy），總劑量達(dá)76Gy（49-93Gy）；5年總體存活率I/II期為46%，其中IA期為70%，結(jié)果和手術(shù)治療相似。日本千葉報(bào)道了I期非小細(xì)胞肺癌劑量升級(jí)研究，共治療了37例病人，IA/IB期為17/20例，不能手術(shù)/拒絕手術(shù)的為23/14例；20次治療到總劑量70/80/88/94CGE的病人各3/17/16/1例；隨訪24個(gè)月，2年總體生存率為84%；沒(méi)有明顯的副反應(yīng)，可以安全升級(jí)劑量到88CGE，等BED=127Gy10。

從上述臨床結(jié)果分析，IA期肺癌質(zhì)子高劑量低分割治療安全，效果可以和手術(shù)效果相比較；IB期治療效果低于手術(shù)，應(yīng)該考慮聯(lián)合化療或進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)照射；近來(lái)的一些研究結(jié)果說(shuō)明輔助化療可以明顯提高術(shù)后或放療后病人存活率，包括IB期病人[22]。對(duì)于局部晚期病人，雖然病例數(shù)比較少，但是從僅有的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)單純質(zhì)子治療并發(fā)癥的發(fā)生明顯低于混合質(zhì)子與光子治療[17, 19, 21]。

三、 存在的問(wèn)題和解決途徑

1、臨床分期與PET-CT：

質(zhì)子放射治療應(yīng)用于不能或拒絕手術(shù)的病人，所以依靠CT、MRI及其它臨床信息做出的臨床分期有一定的不確定性。Messa等[23]最近綜述了PET/CT在放射治療中的應(yīng)用：功能性影像在非小細(xì)胞肺癌診斷和分期上有很大幫助，同時(shí)在放射治療靶區(qū)勾畫(huà)和確定上提供了腫瘤生物信息。結(jié)合PET/CT影像，可以減少由于CT或MRI影像帶來(lái)的臨床分期的不確定性。然而，PET-CT顯像中，兩組圖像顯示的病灶大小并不一致：CT顯示的是某一呼吸時(shí)相的腫瘤大小，是瞬間圖像；PET顯示的是自由呼吸下各呼吸時(shí)相的圖像集合，顯示的腫瘤體積比CT圖像顯示的要大。其實(shí)，PET顯示了一個(gè)靶區(qū)運(yùn)動(dòng)的情況；在靶區(qū)勾畫(huà)中，可以個(gè)體化的勾畫(huà)ITV（internal target volume），因此可以減少PTV（Planning target volume）體積，降低正常組織照射。[24, 25]。盡管如何正確的解釋PET圖像仍然需要很多的研究工作， 但PET/CT的使用將很大地改進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的放射治療計(jì)劃設(shè)計(jì)。

2 整體和相對(duì)組織密度分布的變化和4-維質(zhì)子放射治療計(jì)劃：

對(duì)于肺部腫瘤病人來(lái)說(shuō)，組織密度分布的變化可以分為兩種：整體組織密度分布變化是由于機(jī)械偏差或病人擺位誤差使病人密度分布整體位移；相對(duì)組織密度分布變化是由于呼吸和心臟等生理運(yùn)動(dòng)造成的腫瘤運(yùn)動(dòng)、肋骨的運(yùn)動(dòng)、肺組織密度的變化。由于在組織內(nèi)有限的射程，質(zhì)子射束對(duì)組織密度分布的變化非常敏感。比如一個(gè)計(jì)劃是穿過(guò)軟組織的質(zhì)子射束可能會(huì)因?yàn)樯鲜鲆蛩卮┻^(guò)了骨組織或空氣腔，結(jié)果實(shí)際質(zhì)子射束的射程將與治療計(jì)劃設(shè)計(jì)期間的質(zhì)子射束射程不同，這將導(dǎo)致腫瘤低劑量、甚至沒(méi)劑量或腫瘤周?chē)�正常組織高劑量。這些不確定因素在治療計(jì)劃階段就應(yīng)該給予充分的考慮[4]。機(jī)械偏差或病人擺位誤差帶來(lái)的整體組織密度分布變化可以首先需要通過(guò)精確機(jī)器質(zhì)量控制和質(zhì)量保證、精確病人擺位解決（照射前使用正交X-線成像校準(zhǔn)等中心位置），其次通過(guò)設(shè)置組織補(bǔ)償器（Compensator）拖尾效應(yīng)修正值（Smearing）和射野邊緣與CTV距離（beam margin）的方法來(lái)去除擺位誤差的影響[16, 18, 26]。通常擺位誤差很小，所以Smearing值一般都很有限。Engelsman[27]的研究結(jié)果表明：呼吸運(yùn)動(dòng)帶來(lái)的相對(duì)組織密度分布變化雖然也可以通過(guò)smearing和beam margin的辦法來(lái)修正，但是可能會(huì)造成腫瘤低劑量或正常組織過(guò)度照射。4-D CT的使用可以將呼吸運(yùn)動(dòng)和相對(duì)組織密度隨時(shí)間變化等信息結(jié)合到治療計(jì)劃系統(tǒng)中，4-D質(zhì)子治療計(jì)劃將能夠保證靶區(qū)劑量，同時(shí)少量減少了肺組織受量，但是造成了腫瘤近端高劑量。進(jìn)一步減少呼吸運(yùn)動(dòng)影響的方法是使用呼吸門(mén)控或呼吸控制技術(shù)減少腫瘤運(yùn)動(dòng)幅度。然而為了增加照射效率（rate of beam on），允許的運(yùn)動(dòng)幅度可以到6mm[28]。對(duì)于質(zhì)子治療來(lái)說(shuō)不但腫瘤位置很重要，而且病人相對(duì)組織密度分布的變化也很重要；所以如何將4-D CT信息與腫瘤運(yùn)動(dòng)控制技術(shù)整合到一起對(duì)質(zhì)子治療顯得尤其重要。

四、 未來(lái)展望

質(zhì)子放射治療可以明顯地降低正常肺組織、心臟、食道和脊髓的照射劑量，因此為放射治療醫(yī)生提供了劑量升級(jí)/加速治療的可能性，可以更好的聯(lián)合化療或手術(shù)等綜合治療手段，在不增加治療副反應(yīng)的情況下提高非小細(xì)胞肺癌的局部控制率和存活率。如果主動(dòng)傳送系統(tǒng)（Scanning beam）可以廣泛應(yīng)用于臨床，將可以使病人獲得更高的收益[29, 30]。